Los primeros orígenes del hospital se encuentran en la decisión de Diego de Salguero y Cabrera de fundar un nuevo hospital en su ciudad natal, Córdoba, cincuenta años después de haberse cerrado el único hospital existente. El día 5 de octubre de 1763 Salguero deja, en efecto, un legado donde se manifiesta explícitamente la voluntad de erigir un hospital y atender a los pobres de la ciudad, junto a la Iglesia de San Roque, levantada tres años antes. Sin embargo ya en enero de 1762 había empezado allí la atención de pacientes «sin estipendio alguno», con la única consigna del amor al prójimo. La atención había sido asignada a la orden religiosa de los Bethlemitas, que curaban a los pobres en distintas zonas de América Latina. Salguero, luego de haber ejercido diversos cargos en Córdoba, fue designado Obispo de Arequipa, Perú, por el rey de España Carlos III. Allí en su diócesis fallecería a los 76 años, el 2 de diciembre de 1769.
El asentamiento del nuevo hospital se realizó allí donde su mentor había deseado, y el 20 de julio de 1800 abrió sus puertas el Hospital San Roque, a cuyo frente estuvo como primer director Fray José de la Asunción, a quien se considera fundador de la institución. A principios del siglo pasado, en 1917, la sede original fue ampliada con la construcción de los pabellones policial y de maternidad, además de recibir la llegada del primer equipo de Rayos X. Tres años después se construyó la primera morgue judicial, y en 1930 se construyó la sede de la Administración y el Pabellón Central. Al año siguiente se incorporaba el equipo de Rayos X más moderno del país para la época.
Entre los momentos históricos del hospital se recuerda especialmente la designación de los médicos del Servicio de Cirugía Nº1 para ayudar en el terremoto del 15 de enero de 1944.
El día 1º de enero de 1950 el hospital pasó a manos de la Provincia de Córdoba. Posteriormente siguió el crecimiento edilicio con la construcción de galerías para conectar los pabellones (1951) y la construcción del Pabellón de Rayos X (1957). En cuanto a su desarrollo científico-institucional, en 1968 comenzó a funcionar ahí la primera Unidad Coronaria en un hospital de Córdoba. En 1978 además el hospital comenzó a contar con servicio de Endoscopía y Bomba de Cobalto.
En 1995 comenzó la demolición de parte de su estructura, para trasladarse en el año 2000 a su actual emplazamiento en Bajada Pucará.
Hoy el viejo Hospital San Roque presenta un perfil de Hospital Vertical, sin camas ni internación, para cuyo futuro se prevé un perfil de hospital preventivo y centro de Educación para la Salud.